ภราดร (กันตพงศ์ บำรุงรักษ์) หมอหนุ่มถูกย้ายมาประจำอนามัยเล็กๆ ที่ชายแดนภาคเหนือ อนามัยแห่งนี้มี ระริน (อมีนา พินิจ) กับ เดือน (ตั้งโอ๋ เพ็งพารา) เป็นพยาบาล และมี ประเดิม (อิทธิกร สาธุธรรม) คนพื้นเพป็นคนขับรถ วันหนึ่งภราดรออกพื้นที่และผ่านหมู่บ้านสาง ขณะนั้นมีพิธีกลืนบาป หรือการรักษาอาการเจ็บไข้ได้ป่วย ตามความเชื่อของชาวบ้าน โดยมีแม่ผีฟ้าหน้าทองเป็นผู้ประกอบพิธี แต่ภายใต้หน้ากากทอง คือใบหน้าที่สวยงามของ กินรี (อคัมย์สิริ สุวรรณศุข) ผู้สืบทอดการรักษามาจากบรรพบุรุษ โดยมี แม่หมอ (ปนัดดา โกมารทัต) กับ พะอู (ณัฏฐ์ ทิวไผ่งาม) น้องชายผู้มีใบหน้าอัปลักษณ์ และ มะค่า (อะวิสา ทิวไผ่งาม) เด็กสาวรุ่นราวคราวเดียวกันเป็นผู้ช่วย

ภราดรแวะเข้าไปดูพิธีกลืนบาป ประเดิมจึงแนะนำให้รู้จัก ผู้ใหญ่สน (อมต อินทานนท์) พร้อมทั้ง หมวดสมรักษ์ (ธันญ์ ธนากร) และ จ่าชิต (ชาติชาย งามสรรพ์) ซึ่งนำกำลังเข้ามาในพื้นที่ เพราะสืบทราบมาว่าพวก เสือใจ(เอก รังสิโรจน์)กำลังจะผ่านมาทางนี้ เวลานั้นเสือใจกับ เสือทศ (ธนายง ว่องตระกูล) ลูกเลี้ยงได้พา เสือเข้ม (ธิติวัฒน์ ธนวัฒน์ภัทร์กุล) ลูกน้องที่ถูกพิษจากลูกดอกปลอมตัวมารักษาด้วย การรักษาเป็นไปอย่างน่าอัศจรรย์ เพราะทุกคนหายจากอาการป่วยเป็นปลิดทิ้ง จนภราดรไม่อยากเชื่อว่าเป็นไปได้ กินรีเสียพลังในการรักษาไปมากจนเป็นลมล้มพับ ภราดรรีบเข้าไปช่วยด้วยสัญชาติญาณของหมอ แล้วถอดหน้ากากของกินรีออกโดยพลการ ใบหน้าใต้หน้ากากทำให้ภราดรหลงรักกินรีทันที แต่ภราดรกลับทำสิ่งที่ผิดมหันต์คือทำหน้ากากตกลงพื้น แม่หมอตกใจมาก เพราะมีคำทำนายมาแต่ครั้งโบราณว่า หากหน้ากากทองตกลงพื้นดิน จะเกิดอาเพทครั้งยิ่งใหญ่

เมื่อ 800 ปีก่อน บาเยงโบ (ภราดรในปัจจุบัน) เป็นกษัตริย์ผู้ยิ่งใหญ่มีมเหสีชื่อ ชะเวมะรัต (กินรีในปัจจุบัน) และมีพระสนมชื่อ อิรวดี (ธาราทิพย์ ดรุณพัฒน์) ชะเวมะรัตเป็นลูกสาวของมหาราชครู งะดินเด (สุเชาว์ พงษ์วิไล) และมีน้องชายชื่อ ชะเวโบ (พะอูในปัจจุบัน) งะดินเดเป็นจอมขมังเวทย์ที่มีอาคมแก่กล้า และกำลังคิดก่อการแย่งชิงราชบัลลังก์ โดยมีชะเวโบและพระสนมร่วมแผนการด้วย สุดท้ายพระสนมถูกงะดินเดวางยา ชะเวโบถูกบาเยงโบจับได้ว่าคิดทรยศ จึงถูกสั่งประหารชีวิตด้วยการเผา ชะเวมะรัตตัดสินใจเดินเข้ากองเพลิงตายตามน้องชาย เพื่อรักษากฎมณเฑียรบาล ถึงแม้เธอจะไม่รู้เรื่องก็ตาม ทำให้บาเยงโบเสียใจมาก ส่วนงะดินเดหนีไปได้และรอวันกลับมาแก้แค้น จึงรักษาร่างและดวงจิตของตัวเองไว้ด้วยวิชาอาคม

การที่หน้ากากทองตกพื้น ทำให้งะดินเดกลับมาแก้แค้น ด้วยการสังหารพะอู ซึ่งในชาตินี้เป็นลูกจ่าชิต ที่พะอูมาเป็นน้องชายของกินรี เพราะตอนที่พะอูยังเป็นเด็กถูกเสือสมิง ที่งะดินเดใช้คาถาครอบงำ เข้ามาทำร้ายพร้อมกับแม่ จ่าชิตจึงออกตามล่าเสือสมิง เพราะคิดว่าลูกชายตายตามเมียไปด้วย บังเอิญแม่หมอผ่านมาพบจึงนำพะอูไปเลี้ยงดู จ่าชิตดีใจมากเมื่อรู้ความจริงจากแม่หมอว่าพะอูเป็นลูก แต่ต้องเสียใจเมื่อมารู้ภายหลังว่าพะอูเป็นเสือสมิง เพราะถูกอำนาจของงะดินเดครอบงำมาตั้งแต่เด็ก และถูกงะดินเดฆ่าเพื่อเอาหัวใจ เพื่อให้ตัวเองมีพลังอำนาจมากขึ้น ถึงแม้ในอดีตชาติพะอูจะเป็นลูกของตัวเองก็ตาม

ระรินเป็นลูกสาว เสี่ยรงค์ (ธนา สินประสาธน์) เจ้าของปางไม้ แต่เบื้องหลังค้ายาเสพติด ระรินหลงรักภราดร ถึงแม้จะรู้ว่าภราดรกับกินรีรักกัน จึงคิดหาทางที่จะทำให้ภราดรมาเป็นของตน โดยตัดสินใจให้ อองไชย (ปราบต์ปฎล สุวรรณบาง) พรานล่าเสือสมิง ลูกน้องเสี่ยรงค์ทำเสน่ห์ ภราดรจึงหันมาสนใจระริน สร้างความแปลกใจให้ทุกคน สมรักษ์นำทีมออกตามล่าเสือใจ ระหว่างทางโดนเสือสมิงเล่นงาน แต่รอดไปได้เพราะตกลงไปในน้ำ และได้รับความช่วยเหลือจาก จงใจ (จิลล์ โรเจอร์) ลูกสาวของเสือใจ แต่จงใจไม่อยากให้พ่อรู้เรื่องนี้ จึงพาสมรักษ์ไปซ่อนที่บ้านของ แวว (ภารดี อยู่ผาสุข) แม่ของ แก้ว (เกวลี ศรีกาญจน์) กับ หิน (ณัฐพัชร สายชุม) และรักษาจนหาย จงใจเกิดมาก็อยู่แต่ในชุมเสือ เมื่อพบสมรักษ์จึงหลงรักอย่างหมดใจ ทั้งที่เสือทศก็หมายปองเธออยู่ ในที่สุดเสือใจก็จับได้ แต่ก็ยอมปล่อยสมรักษ์ไปโดยไม่ทำอะไร เพราะเขาดูออกว่าจงใจกับสมรักษ์ชอบกัน ที่สำคัญจ่าชิตลูกน้องสมรักษ์เป็นเพื่อนของเขา จึงสร้างความไม่พอใจให้กับเสือทศมาก

เสือทศหักหลังเสือใจ ด้วยการพาลูกน้องจำนวนหนึ่ง มาค้ายาเสพติดกับเสี่ยรงค์ ที่เคยมีอดีตแค้นกับเสือใจ เสือทศนำศักดา (จรัญ งามดี) นายตำรวจลูกน้องเสี่ยรงค์มาทลายชุมโจร ผลก็คือชุมเสือถูกทำลายล้างจนหมดสิ้น แต่เสือใจได้รับการช่วยเหลือ จากสมรักษ์และจ่าชิตหนีไปได้ ขณะที่เสี่ยรงค์จับจงใจไปขังเอาไว้ที่ปางไม้ และต้องการจะข่มขืนจงใจเป็นเมีย แต่เสือใจบุกไปช่วยพร้อมบอกความจริงว่า จงใจคือลูกสาวเสี่ยรงค์ที่เกิดจากจันทร์แก้ว เมียของเสี่ยรงค์ที่เสือใจฉุดไปเมื่อ 20 ปีก่อนอองไชยตามล่าเสือสมิง จนได้พบกับกายทิพย์ของงะดินเดจึงเกิดการต่อสู้กัน อองไชยสู้ไม่ได้แถมยังถูกงะดินเด แย่งหัวใจเสือสมิงทั้ง 11 ดวง ที่เขาอุตส่าห์ตามล่ามันมาชั่วชีวิต ทำให้อองไชยแค้นใจ และหาทางกำจัดงะดินเดให้ได้

เสี่ยรงค์เป็นนักสะสมของโบราณ เขามีรูปปั้นของบาเยงโบ ซึ่งอองไชยค้นพบว่ามีปริศนาลายแทงจากรูปปั้นนั้น ทำให้เขาเชื่อว่าที่สุสานฝังศพของบาเยงโบ มีดาบอาญาสิทธิ์ที่สามารถทำลายงะดินเดได้ นอกจากนี้ยังมีสมบัติมหาศาล จึงคิดที่จะไปเอาสมบัติกัน การเริ่มต้นล่าสมบัติจึงเริ่มต้นขึ้น โดยอองไชได้รูปปั้นชะเวมะรัตจากแม่หมอ ที่ถูกงะดินเดสังหารไปด้วย กลุ่มเสี่ยรงค์เดินทางไปหาสมบัติ โดยให้ศักดาบังคับสมรักษ์ซึ่งชำนาญพื้นที่นำทาง

ภราดรได้เดินทางไปกับระรินด้วย เพราะยังหลงเสน่ห์ของระริน กินรีรู้เรื่องนี้จึงเดินทางไปกับกลุ่มจ่าชิตเพื่อจะช่วยภราดร เมื่อทุกคนเดินทางไปถึงสุสาน ระรินจะฆ่ากินรี แต่ภราดรมาช่วยเอาไว้ และบอกว่าตัวเองหายจากมนต์เสน่ห์นานแล้ว เพราะเสือใจช่วยแก้อาถรรพ์ให้ และที่ต้องแกล้งทำเป็นหลงเสน่ห์ระริน เพราะจ่าชิตขอร้องให้ช่วยเหลือราชการ เพื่อหาหลักฐานจับกุมเสี่ยรงค์ เมื่อทุกคนเข้าไปในถ้ำ งะดินเดปรากฏตัวขึ้น จึงเกิดการต่อสู้กันขึ้น งะดินเดสังหารอองไชยกับระริน ส่วนภราดรบาดเจ็บหนัก แต่ใช้ดาบของบาเยงโบสังหารงะดินเดได้สำเร็จ ระหว่างนั้นถ้ำถล่มทุกคนต้องรีบหนี เสือทศจะฆ่าสมรักษ์ แต่พลาดท่าถูกฆ่าเสียเอง เพราะเสือใจตามมาช่วยสมรักษ์ไว้ทัน กลุ่มเสี่ยรงค์ก็หักหลังกันเอง

รายชื่อนักแสดง ในละคร เสือสมิง

กันตพงศ์ บำรุงรักษ์  รับบท  ภราดร ในละคร เสือสมิง
อคัมย์สิริ สุวรรณศุข  รับบท  กินรี ในละคร เสือสมิง
อมีนา พินิจ  รับบท  ระริน ในละคร เสือสมิง
ตั้งโอ๋ เพ็งพารา  รับบท  เดือน ในละคร เสือสมิง
ณัฏฐ์ ทิวไผ่งาม  รับบท  พะอู ในละคร เสือสมิง
เอก รังสิโรจน์  รับบท  เสือใจ ในละคร เสือสมิง
อิทธิกร สาธุธรรม  รับบท  ประเดิม ในละคร เสือสมิง
ปนัดดา โกมารทัต  รับบท  แม่หมอ ในละคร เสือสมิง
จรัญ งามดี  รับบท  เสือทศนำศักดา ในละคร เสือสมิง
ธันญ์ ธนากร รับบท  หมวดสมรักษ์ ในละคร เสือสมิง