"เลือดเจ้าพระยา" เป็นเรื่องราวของ "แม่ศรีนวล" (จีรนันท์ มะโนแจ่ม) แม่เพลงลำตัดที่ดังกระฉ่อนใน ทุ่งลานเท ความงามของเธอระบือไปไกลทั่วเจ็ดคุ้งน้ำ จึงเป็นที่หมายปองของหนุ่มทั้งหลาย รวมทั้ง "สมิง" (รังสิโรจน์ พันธุ์เพ็ง) นักเลงประจำถิ่นลานเท ผู้ที่ทุ่มเทความรักให้กับ แม่ศรีนวลอย่างสุดหัวใจ และ "เลอสรร" (ธนา สุทธิกมล) บุตรชายของท่านผู้ว่าฯ ซึ่งเป็นเจ้าของที่ดินมากมายที่ลานเท เลอสรรได้พบกับศรีนวลที่ขึ้นเวทีแสดงลำตัด ในปีที่ศรีนวลอายุครบ 21 ปี ทั้งสองต่างตกหลุมรักซึ่งกันและกัน ขณะที่สมิงเริ่มรู้สึกไม่ค่อยพอใจ และพบว่ากำลังตกอยู่ในวงล้อมของตำรวจที่กำลังตามล่า เพราะคิดว่าสมิงเป็นคนฆ่านายอำเภอ แต่แท้จริงแล้วเค้าถูกใส่ร้ายจาก "โจรมเหศักดิ์" สมิงได้รับการช่วยเหลือจากเลอสรร ทั้งคู่จึงกลายเป็นเพื่อนกัน แต่เรื่องความรักใครดีใครได้ และจะไม่โกรธกันหากใครได้ศรีนวลไปครอง เลอสรรกับศรีนวลลักลอบได้เสียกัน และเค้าได้ให้สัญญากับเธอว่า เมื่อเรียนจบจะกลับมาแต่งงานอยู่กับศรีนวลที่ลานเทขณะเดินทางกลับบ้านเลอสรร ประสบอุบัติเหตุ ทำให้ความจำเสื่อมลืมอดีตทั้งหมด
เลอสรรแต่งงานกับ "สร้อยเพชร" (อุ ษณีย์ วัฒฐานะ) ตามที่พ่อแม่จัดหาให้ ศรีนวลมาหาเลอสรรในวันแต่งงาน แต่เลอสรรจำเธอไม่ได้ ศรีนวลกลับลานเทด้วยความช้ำใจ และคลอดลูกเป็นหญิงชื่อว่า "ดาว" (อาภา ภาวิไล) โดยมีสมิงมาแอบทำหน้าที่พ่อ คอยสอนการต่อสู้และยิงปืนให้ ดาวเป็นที่เกรงขามของคนลานเท ขณะที่เลอสรรได้เลื่อนตำแหน่งเป็นผู้กำกับการตำรวจภูธร ดูแลเขตจังหวัดอยุธยา ทำหน้าที่ปราบปรามโจรผู้ร้าย และมีลูกน้องชื่อ "ระพี" (ภัทรเดช สงวนความดี) และผู้ร้ายคนสำคัญในเขตนี้ก็คือ "จอมโจรสมิง"
เรื่องราวความสนุกสนานและเข้มข้นของ "เลือดเจ้าพระยา" จะเป็นเช่นไร เลอสรรจะกลับมาจดจำเรื่องราวเมื่อครั้งอดีตกับศรีนวลได้หรือไม่ สมิงจะกลายเป็นผู้บริสุทธิ์ได้อย่างไร ติดตามชม "เลือดเจ้าพระยา"