ปี พ.ศ. 2505 กระแสอันธพาลครองเมืองและเพลงร็อคแอนด์โรลยังคงครอบครองหัวใจหนุ่มน้อยหนุ่มใหญ่ บรรดาหนุ่มสาวที่รักสนุกต่างพากันเที่ยวเตร่ตามไนท์คลับต่างๆรวมไปถึงหนุ่มเจ้าสำราญอย่าง สัญญา ที่ใช้ชีวิตประหนึ่งว่าเป็นหนุ่มโสด โดยลืมไปว่าตนได้แต่งงานอยู่กินกับ รัชนี มานานแล้ว และแม้จะรู้อยู่เต็มอกว่ารัชนีดุแค่ไหนแต่เขาก็ยังกระล่อนหนีรัชนีไปเสเพลตามบ่อนและไนท์คลับอยู่เป็นประจำ

จนกระทั่วคืนหนึ่ง ณ บ้านอมตวงศ์ เกิดเหตุการณ์สะเทือนขวัญครั้งใหญ่ เมื่อรัชนีจับได้ว่าสัญญาแอบนอกใจไปมีกิ๊กเป็น ชนิดา และ เยาวเรศ สองสาวดาวเต้นดาวเด่นประจำไนท์คลับ ทั้งคู่หลอกสัญญาว่าเธอคนหนึ่งตั้งท้องลูกของสัญญา เพราะหวังจะจับสัญญาและปลอกลอกเอาเงิน สัญญาที่พยายามมีลูกกับ รัชนีมานานจึงดีใจมากที่จะได้เป็นพ่อคน แต่เมื่อรัชนีจับได้คาหนังคาเขาว่าสามีนอกใจ ด้วยพิษรักแรงหึงรัชนีบันดาลโทสะยิงสัญญา แม้กระสุนจะไม่เข้าเป้าแต่เสียงก็ทำให้สัญญาตกใจจนพลัดตกบันไดลงมาคอหักตาย ฝ่ายรัชนีก็ตกใจจนหัวใจวายตายตามสามีไป ฝากชนิดาและเยาวเรศก็ขับรถหนีหัวซุกหัวซุน ทั้งคู่โทษกันไปมาถึงเรื่องราวที่เกิดขึ้น จนทำให้รถเกิดอุบัติเหตุและสองสาวเสียชีวิตทันที หลังจากนั้นความเฮี้ยนของผีสัญญาและรัชนี ทำให้น้องสาวของรัชนีตัดสินใจเชิญหมอผีมาทำพิธีสะกดวิญญาณลง ในรูปวาดสีน้ำมันก่อนจะปิดตายบ้านไว้จนกลายเป็นบ้านร้างในที่สุด

53 ปีต่อมา อนวัช ได้พา นุชวรา ภรรยาที่พึ่งแต่งงานกันย้ายเข้ามาอยู่ในบ้านอมตวงศ์ อนวัชกับนุชวราใช้ชีวิตถูกทำนองคลองธรรมมาตั้งแต่เรียน พอเรียนจบวัชได้งานเป็นพนักงานบัญชีของบริษัทขายเครื่องถ่ายเอกสาร อนวัชไม่ได้ร่ำรวยแต่ก็พยายามเก็บเงินขอนุชวราแต่งงาน แม้ว่าแม่ของนุชจะไม่เห็นด้วย หลังแต่งงานนุชกลายเป็นแม่บ้าน ทำเค้ก ทำขนมส่งให้ร้านกาแฟ ทั้งคู่ใฝ่ฝันจะสร้างครอบครัวมีบ้านที่อบอุ่น แต่ทว่าเงินเดือนพนักงานบัญชีของวัชไม่สามารถหาบ้านที่เป็นรังรักอันแสนอบอุ่นให้กับนุชวราได้ เมื่ออนวัชมาเจอบ้านอมตวงศ์ อนวัชและนุชวราแปลกใจที่ราคาเช่าถูกเหลือเชื่อ เมื่อเทียบกับขนาดเนื้อที่ของบ้านอนวัชและนุชวราจึงตกลงย้ายเข้าอยู่ทันที โดยที่ไม่ฟังเสียงล่ำลือของชาวบ้านถึงตำนาน ความเฮี้ยนของบ้านหลังนี้

ศักดา หลานแท้ๆ ของรัชนี ได้รับบ้านอมตวงศ์เป็นมรดกตามกฎหมาย ศักดารู้เรื่องความเฮี้ยนของบ้านนี้ผ่านการเล่าของพ่อแม่ แต่ศักดาปิดปากเงียบไม่อยากให้เรื่องนี้รู้ไปถึงหูอนวัชและนุชวรา นุชวราได้พบภาพวาดสีน้ำมันที่ถูกซ่อนไว้อย่างมิดชิด ด้วยความไม่รู้ นุชวราได้ปลดปล่อยวิญญาณของสัญญาให้เป็นอิสระ โดยที่รัชนียังถูกสะกดวิญญาณอยู่ในรูป สัญญาดีใจมากที่ได้ออกมาลั้ลลาในยุคปัจจุบัน แต่ก็ดี๊ด๊าอยู่ได้ไม่นาน วิญญาณของรัชนีก็ถูก เริง และ เพ็ญ คนใช้ที่รู้เท่าไม่ถึงการณ์ปลดปล่อยวิญญาณออกมาเช่นกัน

จนกระทั่งวันหนึ่ง สัญญาพบว่าตนสามารถเข้าสิงร่างของอนวัชได้ จึงคิดจะอาศัยใช้ร่างของอนวัชออกไปตามหาชนิดาและเยาวเรศ ส่วนรัชนีที่ถูกปลดปล่อยออกมาก็คิดจะหลอกอนวัชและนุชวราให้กระเจิงที่บังอาจเข้ามาอยู่ในบ้านของเธอ แต่เมื่อรัชนีเห็นถึงความรักที่วัชและนุชมีต่อกันก็รู้สึกประทับใจ นึกถึงชีวิตของตัวเอง ถ้าสามีเธอไม่เจ้าชู้ และถ้าวันนั้น เธอไม่โมโหจนหน้ามืด เธอกับสัญญาคงอยู่ด้วยกันอย่างมีความสุข มีลูก มีหลานเต็มบ้านอมตวงศ์ ไม่ต้องเป็นผีล่องลอยอยู่เช่นนี้ เมื่อคิดได้เธอจึงยอมให้อนวัชและนุชวราอยู่ในบ้านของเธอ อนวัชไปเริ่มงานในตำแหน่งหัวหน้าฝ่ายบัญชีภายใต้การควบคุมของ คุณสมศรี หัวหน้าจอมเนี๊ยบ สัญญายังคงสิงร่างของอนวัชออกตามหาชนิดาและเยาวเรศ แต่สัญญาก็ต้องเสียใจ เมื่อพบว่าทั้งสาวก็ตายไปในวันเดียวกับเขา สัญญากินเหล้าเข้าบ่อน ระบายความเศร้า แต่ร่างของอนวัชมีเงินติดตัวมาไม่มาก สัญญาเลยทุ่มเงินที่มีทั้งหมดเล่นการพนัน และด้วยความเป็นผี เขาโกงจนชนะได้เงินเป็นสิบล้าน ขณะที่กำลังพาร่างอนวัชกลับ สัญญาก็ได้พบกับชนิดาและเยาเรศที่ตอนนี้กลับชาติมา เกิดเป็น อ๋อมแอ๋ม โคโยตี้สาวเบอร์หนึ่ง และ เจนนี่ พริตตี้ขายเหล้าหน้าผับหรู สัญญาดีใจมีหวังอีกครั้ง แต่ก็ต้องผ่านด่าน พิชาญ แฟนหนุ่มนักเลงทวงหนี้ของเจนนี่ และ ตุ๊ หัวหน้าการ์ดที่มาติดพันอ๋อมแอ๋ม

สัญญาที่สิงร่างวัชอยู่ไม่อยากให้อ๋อมแอ๋มและเจนนี่ตกใจกลัวที่ตนเป็นผีสิงร่างคน จึงบอกว่าตนระลึกชาติได้และ ชาติที่แล้วพวกเขาทั้งสามคนรักกันมาก ชาตินี้จึงคิดจะสานต่อความรัก ตอนแรกทั้งอ๋อมแอ๋มและเจนนี่ต่างก็คิดว่าวัช เสียสติ แต่เมื่อรู้ว่าวัชมีเงินเยอะ ทั้งคู่จึงเปลี่ยนใจเพราะหวังจะหลอกเอาเงินจากวัช

นับจากนั้นมาชีวิตสามีที่อยู่ในกรอบของในระเบียบของวัชก็มีอันต้องบิดเบี้ยวไป อรพิน เพื่อนสนิทของนุชวราก็มักจะเจออนวัชไปเที่ยวตามสถานบันเทิงอยู่บ่อยๆ ก็เตือนนุชหลายครั้ง แต่นุชก็ยังหนักแน่นและเชื่อมั่นในตัวอนวัชสามีที่แสนดีของเธอ สัญญาใช้ร่างอนวัชไปหาอ๋อมแอ๋มและเจนนี่เกือบทุกคืน ทำให้รัชนีสงสัยว่าสามีหายไปไหน ประกอบกับพฤติกรรมที่เปลี่ยนไปของอนวัชก็ยิ่งทำให้รัชนีสงสัย เพราะมันช่างเหมือนกับสัญญาทุกอย่าง รัชนีตัดสินใจจะพิสูจน์ด้วยตัวเองว่าพฤติกรรมที่เปลี่ยนไปของอนวัช เป็นเพราะตัวอนวัชเองหรือเป็นฝีมือของสัญญากันแน่ เพราะถ้าเป็นอย่างหลัง รัชนีคงต้องลุกมาจัดการกับสัญญาให้ตายกันไปข้าง

รัชนีจะยอมให้ความเจ้าชู้ของสัญญาทำลายชีวิตครอบครัวอนวัชและนุชวราไม่ได้ งานนี้รัชนีจะรู้ความจริงว่าสัญญาเข้าสิงร่างอนวัช เพื่อกลับไปหาชนิดาและเยาเรศเมื่อไหร่? จะทันเวลาก่อนที่ครอบครัวของอนวัชและนุชวราจะพังทลายลงหรือไม่? ติดตามความสนุกสนานยียวน กวนประสาทในละครโรแมนติกคอมเมดี้ "สองรัก สองวิญญาณ"